ترجمه مقاله شماره 33:  شناسایی ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 دخیل در متابولیسم دیازینون در کبد موش

چکیده: متابولیسم دیازینون، یک آفت‌کش ارگانوفسفره تیوناتی، به دیازوکسون و پیریمیدینول در انکوباسیون با میکروزوم‌های کبدی از رت‌های Sprague–Dawley (SD) کنترل یا موشهای SD تیمار شده با القاکننده‌های اختصاصی P450 (فنوباربیتال، دگزامتازون، بتا- نفتوفلاون و پیرازول) مورد مطالعه قرار گرفت. نتایج به‌دست‌آمده نشان‌دهنده‌ی دخالت CYP2C11، CYP3A2 و CYP2B1/2 است، در حالی که CYP2E1 و CYP1A1 در متابولیسم اکسیداتیو آفت‌کش نقش ندارند. در واقع، دیازینون توسط میکروزوم‌های رت‌های کنترل متابولیزه شد؛ در میان القاکننده‌ها، فقط فنوباربیتال و دگزامتازون تولید هر دو متابولیت را افزایش دادند، هرچند تا حدودی متفاوت. تولید دو متابولیت به‌دلیل غیرفعال شدن P450 خود محدود شونده است؛ بنابراین، مهار فعالیت‌های مونواکسیژناز اختصاصی CYP پس از پیش انکوباسیون دیازینون برای شناسایی انتخابی CYPهای واجد شرایط در متابولیسم دیازینون استفاده شده است. نتایج نشان می‌دهد که پس از پیش انکوباسیون دیازینون، واکنش‌های کاتالیز شده توسط CYP3A2 (هیدروکسیلاسیون 2b- و 6b- تستوسترون) به‌طور بسیار موثری مهار می‌شوند؛ واکنش‌های کاتالیز شده توسط CYP2C11 و CYP2B1/2 (به ترتیب هیدروکسیلاسیون 2a- و 16b- تستوسترون) به‌طور ضعیفی مهار می‌شوند، در حالی که فعالیت‌های مرتبط با CYP2E1-، CYP2A1/2- و CYP1A1/2 تحت تأثیر قرار نگرفتند. نتایج به‌دست‌آمده با استفاده از مهارکننده‌های شیمیایی یا آنتی‌بادی‌های انتخابی فعال در برابر CYPهای خاص، شواهد مستقیمی برای دخالت CYP2C11، CYP3A2 و CYP2B1/2 ارائه می‌دهند، که نشان می‌دهد هر یک از آن‌ها تقریباً 40 تا 50 درصد از متابولیسم دیازینون را در میکروزوم‌های کبدی از موش های تیمار نشده، فنوباربیتال و دگزامتازون تشکیل می‌دهند. نسبت بالاتر دیازوکسون/ پیریمیدینول مشاهده‌شده پس از تیمار با فنوباربیتال همراه با مهار بسیار مؤثرتر تولید دیازوکسون توسط متیراپون در میکروزوم‌های موش‌های تیمار شده با فنوباربیتال، این نتیجه‌گیری را تأیید می‌کند که CYP2B1/2 ترجیحاً تولید دیازوکسون را کاتالیز می‌کند.

pdfمقاله 33